為全面落實藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）質量安全主體責任，加強委托生產(chǎn)持有人監(jiān)督管理，國家藥監(jiān)局組織制訂了《關于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見稿）》（見附件）。現(xiàn)向社會公開征求意見。
請于2023年6月23日前將有關意見通過電子郵箱反饋至[email protected]。
附件：《關于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見稿）》
國家藥監(jiān)局綜合司
2023年5月24日
關于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知
（征求意見稿）
為全面落實藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）質量安全主體責任，針對性加強委托生產(chǎn)持有人監(jiān)督管理，在要求全面落實《藥品上市許可持有人落實藥品質量安全主體責任監(jiān)督管理規(guī)定》（以下簡稱《持有人監(jiān)管規(guī)定》）的基礎上，國家藥監(jiān)局組織制定了《委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人現(xiàn)場檢查指南》（以下簡稱《檢查指南》，附后）用于指導對委托生產(chǎn)持有人的監(jiān)督檢查，現(xiàn)予印發(fā)。有關工作要求通知如下：
一、嚴格委托生產(chǎn)的許可管理
（一）根據(jù)《藥品管理法》規(guī)定，持有人是指取得藥品注冊證書的企業(yè)或者藥品研制機構等。申請人擬從事委托生產(chǎn)、申請辦理藥品生產(chǎn)許可證（以下簡稱B類許可證）或者申請B類許可證許可事項變更的，各省級藥品監(jiān)督管理部門應當按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第28號）、《國家藥監(jiān)局關于實施新修訂〈藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法〉有關事項的公告》（2020年第47號），嚴格審核申請材料，嚴格審核受托方所在地省級藥品監(jiān)管部門出具的藥品GMP符合性檢查告知書以及同意受托生產(chǎn)的意見。受托方所在地省級藥品監(jiān)管部門可以在風險研判的基礎上，依據(jù)對同一劑型或者同一生產(chǎn)線的檢查結果出具GMP符合性檢查告知書。
（二）各省級藥品監(jiān)督管理部門應當按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《持有人監(jiān)管規(guī)定》《檢查指南》規(guī)定，對申請人開展現(xiàn)場檢查，重點檢查申請人關鍵崗位人員配備情況、質量管理體系建設情況和對受托生產(chǎn)的管理情況等內容，確認申請人具備履行藥品質量安全主體責任的能力，符合規(guī)定的方可批準藥品生產(chǎn)許可證的核發(fā)或者相關變更。
（三）擬申報注冊的產(chǎn)品尚未取得上市許可的，省級藥品監(jiān)督管理部門應當通過事前溝通等方式，指導申請人在完成支持藥品上市注冊的藥學、藥理毒理學和藥物臨床試驗等研究，確定質量標準，完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證，并做好接受藥品注冊核查檢驗的準備后，再提出藥品生產(chǎn)許可證的核發(fā)申請或者增加生產(chǎn)范圍的申請。申報注冊的產(chǎn)品未能取得上市許可的，省級藥品監(jiān)督管理部門依法撤銷藥品生產(chǎn)許可證，或者核減相關生產(chǎn)范圍。
二、強化委托生產(chǎn)的質量管理
（四）持有人應當設立職責清晰的管理部門，配備與藥品生產(chǎn)經(jīng)營規(guī)模相適應的管理人員，按規(guī)定建立覆蓋藥品生產(chǎn)全過程的質量管理體系。委托生產(chǎn)無菌藥品的，持有人的質量負責人、質量受權人應當具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質量管理的實踐經(jīng)驗，其中至少三年無菌藥品生產(chǎn)和質量管理經(jīng)驗。
（五）中藥注射劑、多組分生化藥的持有人應當具備自行生產(chǎn)能力；鼓勵生物制品（疫苗、血液制品除外）持有人具備自行生產(chǎn)能力。產(chǎn)能不足、需要增加委托生產(chǎn)地址的，應當嚴格按照藥品上市后變更管理辦法的規(guī)定辦理。
（六）生物制品（疫苗、血液制品除外）、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的，持有人要建立覆蓋生產(chǎn)用原料（包括生物材料、中藥材、中藥飲片、中藥提取物、動物來源的原材料等）等環(huán)節(jié)的全過程質量管理體系；持有人要每年對生產(chǎn)用原料的供應商進行現(xiàn)場審核，涉及多場地生產(chǎn)的，應當確保各場地生產(chǎn)用原料的產(chǎn)地、來源、供應商和質量標準等一致；持有人應當對關鍵物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品開展定期抽樣檢驗，原則上每生產(chǎn)10批次，關鍵物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品至少抽樣檢驗1批次。每半年生產(chǎn)不足10批次的，關鍵物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品要抽樣檢驗1批次；相關要求應當在質量協(xié)議中明確。
生物制品（疫苗、血液制品除外）、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的，持有人要根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模，選派具有相關領域生產(chǎn)質量管理工作經(jīng)歷、熟悉產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和質量控制的人員入駐受托生產(chǎn)企業(yè)，對產(chǎn)品生產(chǎn)管理、質量管理進行現(xiàn)場指導和監(jiān)督，確保生產(chǎn)工藝、質量標準等要求落實到位。派駐人員相關職責應當在質量協(xié)議中予以明確。
（七）持有人應當不斷完善質量管理體系，提升全過程質量管理水平；鼓勵多組分生化藥的持有人自建生產(chǎn)用原料基地，加強對人或者動物來源原材料的生產(chǎn)過程控制；鼓勵中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)使用符合中藥材生產(chǎn)質量管理規(guī)范（GAP）要求的中藥材，保證生產(chǎn)用原料的質量安全和穩(wěn)定供應。
（八）持有人應當對原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的進廠檢驗嚴格管理，并對制劑產(chǎn)品的出廠放行前檢驗加強管理，對藥品生產(chǎn)企業(yè)出廠放行的藥品檢驗結果和放行文件進行審核，必要時，持有人可對受托方的藥品生產(chǎn)記錄、檢驗記錄、偏差調查進行審核。持有人可以委托制劑品種的受托生產(chǎn)企業(yè)進行檢驗，但應當對受托方的檢驗能力進行現(xiàn)場考核，必要時對批檢驗記錄進行審核，并開展實驗室能力比對或檢驗數(shù)據(jù)比對等驗證工作。對于同一生產(chǎn)線生產(chǎn)其他產(chǎn)品的，持有人應當排查交叉污染風險，必要時根據(jù)風險評估情況設置相關檢驗項目。原則上，持有人不得再委托第三方檢驗；但特殊檢驗項目、檢驗項目涉及專業(yè)檢驗設備且設備使用頻次較少的，可以委托具有資質的第三方檢驗機構進行檢驗；持有人應當對第三方檢驗機構資質和能力進行審核，與之簽訂委托檢驗協(xié)議，并向持有人所在地省級藥品監(jiān)督管理部門報告。
三、強化對委托生產(chǎn)持有人的監(jiān)督檢查
（九）各省級藥品監(jiān)督管理部門應當加強政策宣貫，督促本行政區(qū)域內的委托生產(chǎn)持有人對照《持有人監(jiān)管規(guī)定》和本通知要求開展全面自查。自查重點包括：覆蓋藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程的質量管理體系的建立情況，組織機構建立健全情況，按規(guī)定配備關鍵崗位人員情況；對受托生產(chǎn)企業(yè)的質量管理體系定期審核情況；培訓管理制度、年度報告制度、藥物警戒制度、藥品追溯制度等建立實施情況；結合產(chǎn)品風險，定期組織回顧分析情況，定期組織自檢或內審情況。
（十）各省級藥品監(jiān)督管理部門應當對照《持有人監(jiān)管規(guī)定》和本通知要求組織開展監(jiān)督檢查，其中對生物制品（疫苗、血液制品除外）、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的持有人，每年實施全覆蓋檢查。檢查重點包括：組織機構建設及關鍵崗位人員設置情況；生產(chǎn)企業(yè)按照批準的處方和工藝組織生產(chǎn)情況；委托生產(chǎn)持有人對受托生產(chǎn)企業(yè)質量管理體系的定期審核等工作執(zhí)行情況；上市后變更控制體系建立情況、變更管理情況；共線生產(chǎn)風險評估和清潔驗證情況；對委托生產(chǎn)品種重大偏差和檢驗結果超標調查處置情況；藥品追溯、年度報告、藥物警戒等工作開展情況。各省級藥品監(jiān)督管理部門應當對受托生產(chǎn)企業(yè)接受持有人現(xiàn)場審計的情況進行檢查，督促受托生產(chǎn)企業(yè)開放相關場所或者區(qū)域，配合持有人對相關設施設備的審計核查，提供真實、有效、完整的文件、記錄、票據(jù)、憑證、電子數(shù)據(jù)等相關材料。
（十一）各省級藥品監(jiān)督管理部門應當監(jiān)督委托雙方按照國家藥監(jiān)局發(fā)布的藥品委托生產(chǎn)質量協(xié)議指南有關要求，簽訂質量協(xié)議并嚴格履行協(xié)議約定的責任，確保法定義務和相應質量管理規(guī)范要求得到有效落實。嚴禁持有人（申請人）通過質量協(xié)議向受托生產(chǎn)企業(yè)轉移依法應當由持有人履行的義務和責任。
各省級藥品監(jiān)督管理部門要積極引導、鼓勵委托生產(chǎn)藥品持有人購買商業(yè)保險，保證持有人具備與產(chǎn)品的風險程度、市場規(guī)模和人身損害賠償標準等因素相匹配的責任賠償能力。
此外，各省級藥品監(jiān)督管理部門要加強持有人關鍵崗位人員的培訓和考核，督促持有人提升持續(xù)合規(guī)能力和質量管理水平。
（十二）委托雙方不在同一個省（自治區(qū)、直轄市）的，相關省級藥品監(jiān)督管理部門要加強協(xié)同配合，加強檢查、抽檢、監(jiān)測、處罰等監(jiān)管信息互聯(lián)互通，實現(xiàn)監(jiān)管有效協(xié)同。持有人所在地省級藥品監(jiān)督管理部門負責對持有人的日常監(jiān)管；對跨省委托生產(chǎn)品種的監(jiān)督檢查及抽查檢驗，可商請受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門協(xié)助開展抽樣、檢驗。持有人所在地省級藥品監(jiān)督管理部門可以單獨對受托生產(chǎn)企業(yè)開展延伸檢查，也可以與受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門開展聯(lián)合檢查，或者商請受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門開展現(xiàn)場檢查。受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門負責受托生產(chǎn)企業(yè)的日常監(jiān)管，并配合開展延伸檢查或者聯(lián)合檢查。
四、其他事項
（十三）本通知中關于生產(chǎn)許可證核發(fā)及委托檢驗的相關要求除適用于委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人外，也適用于其他類型持有人及生產(chǎn)企業(yè)。
（十四）各省級藥品監(jiān)督管理部門要落實屬地監(jiān)管責任，堅持風險管理理念，針對本行政區(qū)域內持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)及相關品種特點，科學制定檢查計劃，提升檢查針對性。要將藥品生產(chǎn)許可、監(jiān)督檢查、違法行為查處等監(jiān)管信息納入到藥品安全信用檔案。
委托生產(chǎn)情況與上述要求不一致的，省級藥品監(jiān)督管理部門應當督促持有人限期整改，限期整改不到位的依法撤銷藥品生產(chǎn)許可證，或者核減相關生產(chǎn)范圍；發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品存在質量安全隱患的，應當依法及時管控風險；發(fā)現(xiàn)違法違規(guī)行為的，應當依據(jù)《藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等法律法規(guī)嚴肅查處。
（十五）針對持有人開展檢查的，檢查報告應當覆蓋《持有人監(jiān)管規(guī)定》和本通知所附《檢查指南》的相關要求。對現(xiàn)場檢查報告各省級藥品監(jiān)督管理部門要定期組織抽查審核，對報告內容的完整性、缺陷等級評定的準確性等開展評價，不斷提升檢查報告質量，促進本行政區(qū)域內各檢查機構工作的規(guī)范性和一致性。
（十六）各相關單位應當按照有關要求，及時更新藥品品種檔案信息。涉及跨省變更持有人的，原持有人所在地省級藥品監(jiān)督管理部門應當在轉移工作完成后30個工作日內，將涉及該品種的歷次變更的備案、報告等結果數(shù)據(jù)匯集至國家藥品監(jiān)管數(shù)據(jù)共享平臺，并關聯(lián)至藥品品種檔案，以便轉入地省級藥品監(jiān)督管理部門查閱使用，確保依據(jù)最新的批準信息實施監(jiān)管。
（十七）本通知自2023年 月 日起執(zhí)行。原委托生產(chǎn)有關規(guī)定與本通知不一致的，按照本通知執(zhí)行。
附：《委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人現(xiàn)場檢查指南（征求意見稿）》
附
委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人現(xiàn)場檢查指南（征求意見稿）
序號 | 具體內容 | 備注 |
一 | 機構與人員 | |
1.1 | 是否建立了與藥品生產(chǎn)相適應的管理機構，是否有組織機構圖，各管理機構職責權限是否明晰。 | 機構設置要求 |
1.2 | 是否配備與藥品生產(chǎn)經(jīng)營規(guī)模相適應的、足夠數(shù)量并具備相應資質能力（含學歷、培訓和實踐經(jīng)驗）的人員；是否明確了非臨床研究、臨床試驗、生產(chǎn)銷售、上市后研究、不良反應監(jiān)測及報告等人員崗位職責，并符合相關質量管理規(guī)范的要求。 | 人員設置 |
1.3 | 是否明確規(guī)定了每個崗位的職責，交叉的職責是否有明確規(guī)定，每個人承擔的職責是否過多；所有人員是否明確并理解自己的職責相關的要求，并接受必要的培訓。 | 人員職責 |
1.4 | 是否獨立設置了質量管理部門，是否明確其履行全過程質量管理職責，參與所有與質量有關的活動，負責審核所有與質量管理有關的文件。 | 質量管理部門職責 |
1.5 | 企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質量管理負責人、質量受權人等關鍵崗位人員是否為企業(yè)全職人員，并符合相關法規(guī)和質量管理規(guī)范有關要求。其中質量管理負責人和生產(chǎn)管理負責人不得兼任。 | 關鍵崗位人員設置 |
1.6 | 針對具體藥品品種的生產(chǎn)和質量管理，是否明確其直接負責的主管人員和其他責任人員并形成文件。 | 具體品種責任管理要求 |
1.7 | 企業(yè)負責人是否全面負責企業(yè)日常管理，落實了全過程質量管理主體責任；是否配備專門質量管理負責人，提供必要的條件和資源，保證質量管理部門獨立履行職責；是否配備專門質量受權人，保證獨立履行藥品上市放行責任；是否負責處置與藥品質量有關的重大安全事件，確保風險得到及時控制；是否建立生產(chǎn)管理、質量管理的培訓考核制度；是否指定藥物警戒負責人。 | 企業(yè)負責人職責要求 |
1.8 | 企業(yè)負責人是否具備醫(yī)藥相關領域工作經(jīng)驗，熟悉藥品監(jiān)督管理相關法律法規(guī)和規(guī)章制度。 | 企業(yè)負責人資質要求 |
1.9 | 生產(chǎn)管理負責人是否熟悉產(chǎn)品生產(chǎn)工藝，并負責組織安排?產(chǎn)?作。 | 生產(chǎn)負責人職責要求 |
1.10 | 生產(chǎn)管理負責人是否具有藥學或者相關專業(yè)背景，本科及以上學歷或者中級以上專業(yè)技術職稱或者執(zhí)業(yè)藥師資格，三年以上從事藥品生產(chǎn)和質量管理的實踐經(jīng)驗，其中至少有一年的藥品生產(chǎn)管理經(jīng)驗，熟悉藥品生產(chǎn)管理相關法律法規(guī)和規(guī)章制度。 | 生產(chǎn)負責人資質要求 |
1.11 | 質量管理負責人是否采取有效措施監(jiān)督質量控制和保證體系的良好運行和持續(xù)改進，監(jiān)督相關質量管理規(guī)范執(zhí)行；是否能確保生產(chǎn)過程控制和藥品質量控制符合相關法規(guī)要求、標準要求；是否能確保藥品生產(chǎn)、檢驗等數(shù)據(jù)和記錄真實、準確、完整和可追溯；是否對藥品質量管理所有人員開展培訓和考核。 | 質量負責人職責要求 |
1.12 | 質量負責人是否具有藥學或者相關專業(yè)背景，本科及以上學歷或者中級以上專業(yè)技術職稱或者執(zhí)業(yè)藥師資格，五年以上從事藥品生產(chǎn)和質量管理的實踐經(jīng)驗，其中至少一年的藥品質量管理經(jīng)驗，熟悉藥品質量管理相關法律法規(guī)和規(guī)章制度。委托生產(chǎn)無菌藥品的，持有人的質量負責人是否具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質量管理的實踐經(jīng)驗，其中至少三年無菌藥品生產(chǎn)和質量管理經(jīng)驗。 | 質量負責人資質要求 |
1.13 | 質量受權人是否獨立履行藥品放行職責，不受企業(yè)負責人和其他人員的干擾；是否能確保每批已放行藥品的生產(chǎn)、檢驗均符合相關法規(guī)、藥品注冊管理要求和質量標準。 | 質量受權人職責要求 |
1.14 | 質量受權人是否具有藥學或者相關專業(yè)背景，本科及以上學歷或者中級以上專業(yè)技術職稱或者執(zhí)業(yè)藥師資格，五年以上從事藥品生產(chǎn)和質量管理的實踐經(jīng)驗，從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質量檢驗工作，熟悉藥品監(jiān)督管理相關法律法規(guī)和規(guī)章制度。委托生產(chǎn)無菌藥品的，持有人的質量受權人是否具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質量管理的實踐經(jīng)驗，其中至少三年無菌藥品生產(chǎn)和質量管理經(jīng)驗。 | 質量受權人資質要求 |
1.15 | 依據(jù)企業(yè)品種、生產(chǎn)規(guī)模等實際設置多個質量受權人的，是否覆蓋所有產(chǎn)品的放行職責；各質量受權人是否分工明確、崗位職責無交叉；臨時轉授權的，是否經(jīng)過企業(yè)法定代表人或者企業(yè)負責人批準，并以書面形式規(guī)定轉授權范圍、事項及時限。 | 質量受權人管理要求 |
1.16 | 藥品上市許可持有人和申辦者是否建立藥物警戒體系，藥物警戒負責人是否能保證藥物警戒體系有效運行和持續(xù)改進。 | 藥物警戒負責人職責要求 |
1.17 | 藥物警戒負責人是否是具備一定職務的管理人員，是否具有醫(yī)學、藥學、流行病學或者相關專業(yè)背景，本科及以上學歷或者中級及以上專業(yè)技術職稱，三年以上從事藥物警戒相關工作經(jīng)歷，熟悉我國藥物警戒相關法律法規(guī)和技術指導原則，具備藥物警戒管理工作的知識和技能。 | 藥物警戒負責人資質要求 |
二 | 質量管理體系 | |
2.1 | 是否按照藥品管理相關法律、法規(guī)等要求，結合本企業(yè)實際，建立健全覆蓋藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全生命周期質量管理體系；是否針對委托生產(chǎn)的藥品開展研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、藥物警戒、上市后研究等活動，分別制定質量管理文件。 | 體系建立總要求 |
2.2 | 是否建立符合藥品質量管理要求的質量目標，持續(xù)改進質量管理體系，確保所生產(chǎn)的藥品符合預定用途和注冊要求。 | 質量目標要求 |
2.3 | 是否建立有效的文件與記錄管理程序，對藥品質量管理體系相關文件、記錄等進行控制，確保相關文件、記錄得到有效識別和管理。 | 文件記錄管理總要求 |
2.4 | 是否對受托生產(chǎn)企業(yè)的質量保證能力和風險管理能力進行評估；是否參照藥品委托生產(chǎn)質量協(xié)議指南有關要求制定質量協(xié)議，并簽訂質量協(xié)議和委托生產(chǎn)協(xié)議。 | 委托生產(chǎn)協(xié)議要求 |
2.5 | 是否通過委托協(xié)議、質量協(xié)議等方式將持有人藥品質量管理體系與受托生產(chǎn)企業(yè)質量管理體系有效銜接；是否有通過質量協(xié)議等轉移法定義務和責任的情況。 | 委托生產(chǎn)質量管理體系銜接要求 |
2.6 | 質量控制實驗室的人員、設施、設備是否與產(chǎn)品性質和生產(chǎn)規(guī)模相適應。生產(chǎn)企業(yè)對放行出廠的制劑產(chǎn)品是否按藥品標準項下的規(guī)定完成全部檢驗項目。 | 質量控制實驗室及放行檢驗要求 |
2.7 | 委托檢驗的，持有人是否對受托方的檢驗能力進行現(xiàn)場考核，確認其具有完成受托工作的能力。 | 委托檢驗要求 |
2.8 | 委托制劑品種的受托生產(chǎn)企業(yè)進行檢驗的，必要時持有人是否對批檢驗記錄進行審核，并開展實驗室能力比對或檢驗數(shù)據(jù)比對等驗證工作 ；對于同一生產(chǎn)線生產(chǎn)其他產(chǎn)品的，持有人是否根據(jù)風險研判情況設置相關檢驗項目，排查交叉污染風險。 | 委托檢驗要求 |
2.9 | 涉及委托第三方檢驗的，持有人是否向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門報告。 | 委托檢驗要求 |
2.10 | 委托儲存、運輸、銷售等活動的，是否對受托方質量保證能力和風險管理能力進行評估，是否按照有關規(guī)定與受托方簽訂委托協(xié)議、質量協(xié)議；是否保留相關管理記錄；自行開展儲存、運輸、銷售等活動的，是否建立相應質量管理制度，并符合相關質量管理規(guī)范要求。 | 其他重要活動委托要求 |
2.11 | 是否建立藥品質量風險管理程序，并按照要求開展風險評估、控制、驗證、溝通、審核等質量管理活動；對已識別的風險，是否及時采取有效的風險控制措施。 | 風險管理總要求 |
2.12 | 是否建立藥物安全委員會；是否設立專門的藥物警戒部門，按照藥物警戒質量管理規(guī)范等要求開展藥物警戒工作，進行藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應監(jiān)測、識別、評估和控制等活動。 | 藥物警戒總要求 |
2.13 | 是否制定藥品上市后風險管理計劃，主動開展上市后研究，并基于對藥品安全性、有效性、質量可控性的上市后研究情況等,定期開展上市后評價，對藥品的獲益和風險進行綜合分析評估；是否根據(jù)評價結果，依法采取相應的質量提升或者風險防控措施。 | 上市品種風險管理要求 |
2.14 | 對附條件批準的藥品，是否制定藥品上市后風險管理計劃，采取相應風險管理措施，并在規(guī)定期限內按照要求完成相關研究。 | 上市品種風險管理要求 |
2.15 | 是否建立覆蓋包括生產(chǎn)用原料（包括生物材料、中藥材、中藥飲片、中藥提取物、動物來源的原材料等）在內的藥品生產(chǎn)全過程的質量管理體系；是否能確保各生產(chǎn)場地所用原料的產(chǎn)地、供應商、質量標準等保持一致；是否采取相應風險防控措施，確保生產(chǎn)用原料、生產(chǎn)工藝、制劑質量標準等符合藥品注冊管理規(guī)定和藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范等要求。持有人是否對關鍵物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品開展定期抽樣檢驗，是否滿足原則上每生產(chǎn)10批次至少抽樣檢驗1批次；每半年生產(chǎn)不足10批次的，關鍵物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品是否抽樣檢驗1批次，相關要求是否在質量協(xié)議中明確。 | 生物制品（疫苗、血液制品除外）、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的質量管理重點要求 |
2.16 | 是否在質量協(xié)議和體系文件中明確規(guī)定：應當監(jiān)督受托方履行協(xié)議約定的義務，對受托方的質量管理體系進行定期現(xiàn)場審核。 | 監(jiān)督受托方履行協(xié)議總要求 |
2.17 | 質量管理負責人是否結合產(chǎn)品風險定期組織對生產(chǎn)管理、質量管理等情況進行回顧分析，原則上每季度不少于一次對重復性風險和新出現(xiàn)風險進行研判，制定糾正預防措施，持續(xù)健全質量管理體系。 | 季度分析機制要求 |
2.18 | 企業(yè)負責人是否定期聽取質量管理負責人質量管理工作匯報，充分聽取質量管理負責人關于藥品質量風險防控的意見和建議，對實施質量風險防控提供必要的條件和資源。 | |
2.19 | 是否制定藥品安全事件處置方案，并定期組織開展培訓和應急演練。 | 藥品安全事件處置要求 |
2.20 | 是否依法建立并實施藥品追溯制度，按要求自建或者委托第三方建設信息化追溯系統(tǒng)，并按照規(guī)定向藥品監(jiān)督管理部門提供追溯數(shù)據(jù)。 | 藥品追溯要求 |
2.21 | 是否建立年度報告制度。企業(yè)負責人是否指定專門機構或者人員負責年度報告工作，并按照年度報告有關規(guī)定撰寫、提交。 | 年度報告要求 |
2.22 | 是否建立短缺藥品停產(chǎn)報告制度，并按規(guī)定實施。 | 短缺藥品停產(chǎn)報告要求 |
2.23 | 是否依照藥品召回有關規(guī)定建立并完善藥品召回制度。召回的藥品需要銷毀的，是否按照有關規(guī)定進行銷毀。召回完成后是否按照有關規(guī)定及時將藥品召回和處理情況向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生健康主管部門報告。 | 藥品召回要求 |
2.24 | 是否定期進行自檢或者內審，監(jiān)控相關質量管理規(guī)范實施情況。自檢或者內審是否有方案、有記錄、有報告。 | 體系內審要求 |
2.25 | 是否具有責任賠償能力相關證明或者相應的商業(yè)保險購買合同，并建立責任賠償?shù)南嚓P管理程序和制度。 | 責任賠償能力要求 |
三 | 持有人對受托生產(chǎn)的管理 | |
3.1 | 是否制定了對受托生產(chǎn)企業(yè)的年度審核計劃并實施；年度審核計劃是否覆蓋現(xiàn)行有效的質量協(xié)議約定的全部內容；是否能提供對受托生產(chǎn)企業(yè)審核的全部資料和相應記錄。 | 審核計劃要求 |
3.2 | 是否確認受托生產(chǎn)企業(yè)廠房設施和設備等生產(chǎn)條件和能力能滿足委托生產(chǎn)需要，確保產(chǎn)品符合國家藥品標準、經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準的注冊標準和生產(chǎn)工藝要求；是否確認受托生產(chǎn)企業(yè)按計劃對廠房設施和設備進行維護，結合受托生產(chǎn)產(chǎn)品開展必要的確認與驗證。 | 設施設備管理要求 |
3.3 | 是否確認受托生產(chǎn)企業(yè)在完成必要的確認和驗證后，才進行產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝驗證；工藝驗證和清潔驗證的方案和報告是否經(jīng)雙方批準。 | 工藝驗證要求 |
3.4 | 是否確認受托生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)受托生產(chǎn)產(chǎn)品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設施和設備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應的報告；是否對受托生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品共線生產(chǎn)風險評估報告進行審核和批準。 | 共線管理要求 |
3.5 | 是否對委托生產(chǎn)的全過程進行指導和監(jiān)督，確保受托生產(chǎn)企業(yè)能夠按照注冊工藝生產(chǎn)出符合注冊標準的產(chǎn)品。生物制品（疫苗、血液制品除外）、中藥注射劑、多組分生化藥的持有人委托生產(chǎn)的，持有人是否根據(jù)委托生產(chǎn)規(guī)模，選派數(shù)量足夠的人員入駐受托生產(chǎn)企業(yè)對生產(chǎn)管理、質量管理進行現(xiàn)場指導和監(jiān)督；派駐人員是否具有相關領域生產(chǎn)或者質量管理工作經(jīng)歷、是否熟悉產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和質量控制，派駐人員相關職責是否在質量協(xié)議中予以明確。 | 委托生產(chǎn)監(jiān)督要求 |
3.6 | 受托生產(chǎn)企業(yè)是否開放相關場所或者區(qū)域，配合持有人對相關設施設備的審計核查，提供真實、有效、完整的文件、記錄、票據(jù)、憑證、電子數(shù)據(jù)等相關材料。 | 受托方配合持有人審計要求 |
3.7 | 是否建立對原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等供應商進行定期審核制度，保證購進和使用的原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等符合法律法規(guī)等要求；是否將合格供應商目錄提供給受托生產(chǎn)企業(yè)；受托生產(chǎn)企業(yè)是否將持有人提供的合格供應商納入自身合格供應商目錄，用于物料入廠時的核對驗收。生物制品（疫苗、血液制品除外）、中藥注射劑、多組分生化藥的持有人委托生產(chǎn)的，持有人是否每年對生產(chǎn)用原料的供應商進行現(xiàn)場審核。 | 供應商管理要求 |
3.8 | 是否通過質量協(xié)議明確物料采購、驗收、取樣、留樣、檢驗和放行等責任，并按質量協(xié)議約定及GMP要求實施；是否明確了檢驗報告書、物料放行審核單等文件原件或復印件的移交或共享的時機與方式。 | 物料管理要求 |
3.9 | 是否制定藥品上市放行規(guī)程，審核受托生產(chǎn)企業(yè)制定的出廠放行規(guī)程，明確藥品的上市放行標準；是否對受托生產(chǎn)企業(yè)出廠放行的藥品檢驗結果和放行文件進行審核（必要時，可對受托方藥品生產(chǎn)記錄、檢驗記錄、偏差調查等進行審核），符合有關規(guī)定的，經(jīng)質量受權人簽字后方可放行上市。出廠放行產(chǎn)品及其生產(chǎn)過程是否符合法律法規(guī)和質量協(xié)議等要求。 | 成品放行要求 |
3.10 | 是否通過質量協(xié)議明確約定物料和產(chǎn)品運輸、儲存責任；是否確保運輸、倉儲管理符合相應質量管理規(guī)范要求。 | 儲運管理要求 |
3.11 | 是否向受托生產(chǎn)企業(yè)提供必要的技術資料；受托生產(chǎn)企業(yè)是否根據(jù)持有人提供的文件資料，結合企業(yè)現(xiàn)有的生產(chǎn)技術條件和質量管理情況制定相應的委托生產(chǎn)技術文件；文件是否經(jīng)雙方審核批準。 | 技術文件管理要求 |
3.12 | 委托雙方是否對委托生產(chǎn)品種建立覆蓋全過程的GMP文件體系；是否按GMP要求保存所有與委托生產(chǎn)品種直接相關的生產(chǎn)質量文件和記錄，并確保所有的文件和記錄可以方便地隨時查詢。 | 體系文件管理要求 |
3.13 | 在質量協(xié)議或者受托生產(chǎn)企業(yè)質量管理體系文件中，是否對受托產(chǎn)品的生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號、有效期的編制方法進行規(guī)定。 | 批號管理要求 |
3.14 | 是否確認受托生產(chǎn)企業(yè)對受托產(chǎn)品的返工、回收活動制定針對性標準操作程序，并經(jīng)雙方審核批準；是否在實際操作前進行書面批準。 | 返工重新加工回收要求 |
3.15 | 是否通過質量協(xié)議明確原輔料、包裝材料和中間產(chǎn)品的檢驗責任，并按質量協(xié)議約定及GMP要求實施。其中，受托方負責原輔料、包裝材料和中間產(chǎn)品的檢驗的，是否進行檢驗方法學的驗證、轉移或者確認，相應方案和報告是否經(jīng)持有人審核批準。 | 檢驗管理要求 |
3.16 | 是否通過質量協(xié)議明確留樣責任，儲存條件和數(shù)量是否符合GMP要求。其中，受托方進行的成品、物料留樣的，是否經(jīng)持有人審核批準。 | 留樣管理要求 |
3.17 | 是否通過質量協(xié)議明確持續(xù)穩(wěn)定性考察責任，并按質量協(xié)議約定及GMP要求實施。其中，受托方負責持續(xù)穩(wěn)定性考察的，持續(xù)穩(wěn)定性考察方案和報告是否經(jīng)雙方審核批準。 | 穩(wěn)定性考察要求 |
3.18 | 是否按照有關規(guī)定建立藥品上市后變更控制程序，制定實施內部變更分類原則、事項清單、工作程序和風險管理要求；是否聯(lián)合受托生產(chǎn)企業(yè)共同開展變更相關研究、評估和必要的驗證，并由持有人評估確定委托生產(chǎn)產(chǎn)品相關變更的風險程度；是否按規(guī)定經(jīng)批準、備案后實施或者在年度報告中載明。 | 變更管理要求 |
3.19 | 是否建立符合法律法規(guī)要求的偏差管理制度；對生產(chǎn)質量管理活動中發(fā)生的與受托生產(chǎn)產(chǎn)品相關的偏差，受托生產(chǎn)企業(yè)是否按照偏差處理程序進行處理，并將擬采取的糾正預防措施告知持有人；重大偏差處理報告是否經(jīng)持有人審核批準。 | 偏差管理要求 |
3.20 | 委托雙方是否制定檢驗結果超標和檢驗結果超趨勢的處理程序，并將處理過程中產(chǎn)生的文件記錄以復印件或者其他方式移交給對方。 | OOS和OOT管理要求 |
3.21 | 是否建立糾正措施和預防措施操作規(guī)程，并按質量協(xié)議約定及GMP要求實施。受托方制定的糾正和預防措施應當經(jīng)持有人審核批準。 | 糾正預防措施要求 |
3.22 | 是否通過質量協(xié)議明確產(chǎn)品質量回顧分析責任，并按照GMP要求進行；受托方進行產(chǎn)品質量回顧分析的，分析報告是否經(jīng)持有人審核批準。 | 質量回顧分析要求 |
四 | 其他 | |
4.1 | 持有人自獲得藥品生產(chǎn)許可證以來，注冊地址、生產(chǎn)地址、關鍵人員是否發(fā)生變更；如有，是否按照相關規(guī)定辦理。 | 辦公場所變更情況 |
4.2 | 持有人持有的委托生產(chǎn)品種是否發(fā)生過質量問題；如有，是否采取質量風險控制措施。 | 委托生產(chǎn)品種質量管理情況 |
